Генетические предпосылки аниридии

Аниридия  в 80% случаев возникает из-за дефекта в гене PAX6   , который расположен  в верхней короткой части 11-ой  хромосомы. (У этой хромосомы есть два отдела известные как «р» и «q» части ; «р» часть короче , а «q» часть длиннее) . Ген  РАХ6  регулирует развитие глаза, центральной нервной системы,а также поджелудочной железы и кишечника.  Изменения в   гене РАХ6 могут привести как к  незначительной потере остроты зрения и ряду офтальмологических заболеваний, так и  к  полному осутствию глаз. Кроме того, люди с аниридией могут иметь  дефекты нервной системы, часто страдают нарушением обмена веществ, включая ожирение и другие метаболические проблемы.
Ген РАХ6  наследуется доминантно , а это означает , что одной аномальной копии гена достаточно для того, чтобы вызвать заболевание. Если у человека обе копии аномальные, то это приводит к тяжелой форме заболевания . Ребенок может умереть при рождении или у него  могут быть тяжелые аномалии , такие как : отсутствие глаз , большие уши , дефекты  носа, слуха,  недоразвитость мозга , аномалия черепных костей . Мутации гена РАХ6  могут выражаться либо в полном  отсутствии части 11-ой хромосомы , которая содержит ген РАХ6 , либо в  измении компонентов гена, что в свою очередь нарушает его нормальное функционирование.

Каждый человек имеет две копии каждого гена. Одна копия передается от матери, другая от отца .  Если одна копия нормальная, а другая аномальная , и человек здоровый , то ген показывает рецессивный тип наследования. Это означает, что одной аномальной копии гена недостаточно , чтобы вызвать заболевание. Если же у человека одна копия нормальная , а другая аномальная , и он подвергается заболеванию , то ген показывает доминантный тип наследования. Это означает , что одной аномальной копии достаточно, чтобы вызвать заболевание.

Есть несколько типов аниридии в зависимости от типа наследования :
- Семейная аниридия ( аутосомно-доминантная) – это наиболее распространенный тип аниридии. В этом случае вероятность ребенка  заболеть 50 % .
- Спорадическая аниридия – этот тип наследования является вторым наиболее распространенным типом. Здесь оба родителя здоровы и  не имеют хромосомных дефектов. У  ребенка произошло отклонение в гене РАХ6 , которое , вероятно, имело до или вскоре после зачатия . Причина отклонения гена  пока неизвестна.

-WAGR синдром – это новый вид спорадической аниридии .Он отличается от распространенной формы тем , что мутация включает ген РАХ6 и некоторые соседние гены в короткой части 11-ой хромосомы. Сейчас известно, что у людей с синдромом WAGR имеется отсутствие генов ( отсутствует часть гена) , оно охватывает области 11р13, которые содержат РАХ6 ген и область неподалеку от 11р13 , которая содержит ген, называемый   ген супрессора или ген WT1 . Отсутствие одной WT1 аллели зародышевой линии у этих людей , приводит к высокому риску ( около 45 % ) получения опухоли Вильмса через соматические мутации . При опухоли Вильмса обычно ( 86% больных) поражается только одна почка , у 6% больных опухоль двухсторонняя,  8% больных имеют множественные опухоли, развивающиеся в одной почке.

У детей, больных WAGR, могут быть выявлены, кроме аниридии и опухоли Вильмса, такие аномалии как:  пороки мочеполовой системы, умственная отсталость.  Цитогенетические исследования показали, что эти больные имеют делецию в коротком плече хромосомы 11, всегда включающую область 11р13. Установлено, что делеция при этом синдроме представляет собой определенное число близлежащих генов, включающих ген аниридии - Рах6, ген-супрессор опухоли Вильмса - WT1, ген энзимной каталазы и др.

    Два генетических теста необходимы для проверки синдрома WAGR . Первый называется  « анализ кариотипа» , который является одним из основных тестов в изучении хромосом.
Каждый организм характеризуется определенным набором хромосом, который называется кариотипом. Кариотип человека состоит из 46 хромосом – 22 пары аутосом и две половые хромосомы. У женщины это две X хромосомы (кариотип: 46, ХХ), а у мужчин одна Х хромосома, а другая – Y (кариотип: 46, ХY). В каждой хромосоме находятся гены, ответственные за наследственность.

Кариотипирование  - диагностическое исследование количества и строения набора хромосом (кариотипа). Кариотипирование крови позволяет исключить возможные генетические проблемы у супругов, поэтому в некоторых странах принято делать этот анализ всем до вступления в брак.

Нормальный женский кариотип показывает XX в 46 хромосоме , а нормальный мужской кариотип XY. Этот стандартный анализ хромосомного материала оценивает и количество, и структуру хромосом с точностью 99,9 % . Анализ хромосом , как правило, делается из анализа крови ( лейкоцитов) , пренатального образца , биопсии кожи и других образцов .

В некоторых случаях этого  исследования бывает недостаточно для выдачи заключения о кариотипе, в этих случаях используют молекулярно-цитогенетические методы в частности флуоресцентную гибридизацию  (FISH).  Метод –" fish " зонд позволяет выявлять более тонкое строение отдельных районов определенных хромосом, быстро исследовать какой либо хромосомный участок в различных тканях (органах). Fish зонд  позволяет  очень подробно изученить частицы 11 хромосомы, которые связаны с  WAGR  синдромом. Это новая технология, которая используется для обнаружения мутации в области 11-ой хромосомы, которая содержит ген РАХ6.

Оба теста проводятся на пробе крови .

Сдать генетический тест можно в  учреждении Российской Академии Медицинских Наук "Медико-Генетическом Научном Центре РАМН" у   доктора медицинских наук, офтальмолога высшей категории, врача-генетика Хлебниковой Ольги Вадимовны.

http://www.ophthalmogenetics.ru/

-- Гиллеспи синдром - это очень редкий вид аниридии , насчитывающий только 2 % от общего количества случаев. Он передается по наследству по аутосомно-рецессивному типу ; ни у одного из родителей нет внешних признаков аниридии . У каждого из детей таких родителей есть шанс заболеть 25 %  . Радужка таких детей отсутствует , но имеев дидимые   зубчатые границы. Кроме того, здесь присутствует умственная отсталость и мозжечковая атаксия( нарушение координации движений) .

Риск , что аниридия будет у  братьев и сестер больного аниридией ребенка зависит от генетического состояния родителей ребенка .
Если у родителей больного ребенка имеется изолированная аниридия или мутация в гене РАХ6, то вероятность заболеть 50 % . Если же у родителей нет таких заболеваний , то шанс заболеть очень низок .

Каждый потомок болеющего изолированной аниридией может унаследовать мутацию гена РАХ6 и развивающуюся аниридию с вероятностью 50 % .

В настоящее время ученые из Канады (Dr.Elizabeth Simpson) и Америки (Dr.James Lauderdale) работают над изучением применения генной терапии при аниридии. Эти исследования внушают надежду многим пациентам с аниридией.

http://pfond.cmmt.ubc.ca/aniridia/experts/specialization/gene-therapy/