Аниридия в 90% случаев возникает из-за дефекта в гене PAX6 , который расположен в верхней короткой части 11-ой хромосомы. (У этой хромосомы есть два отдела известные как «р» и «q» части ; «р» часть короче , а «q» часть длиннее) . Ген РАХ6 регулирует развитие глаза, центральной нервной системы,а также поджелудочной железы и кишечника. Изменения в гене РАХ6 могут привести как к незначительной потере остроты зрения и ряду офтальмологических заболеваний, так и к полному осутствию глаз. Кроме того, люди с аниридией могут иметь дефекты нервной системы, часто страдают нарушением обмена веществ, включая ожирение и другие метаболические проблемы.
Ген РАХ6 наследуется доминантно , а это означает , что одной аномальной копии гена достаточно для того, чтобы вызвать заболевание. Если у человека обе копии аномальные, то это приводит к тяжелой форме заболевания . Ребенок может умереть при рождении или у него могут быть тяжелые аномалии , такие как : отсутствие глаз , большие уши , дефекты носа, слуха, недоразвитость мозга , аномалия черепных костей . Мутации гена РАХ6 могут выражаться либо в полном отсутствии части 11-ой хромосомы , которая содержит ген РАХ6 , либо в измении компонентов гена, что в свою очередь нарушает его нормальное функционирование.
Каждый человек имеет две копии каждого гена. Одна копия передается от матери, другая от отца . Если одна копия нормальная, а другая аномальная , и человек здоровый , то ген показывает рецессивный тип наследования. Это означает, что одной аномальной копии гена недостаточно , чтобы вызвать заболевание. Если же у человека одна копия нормальная , а другая аномальная , и он подвергается заболеванию , то ген показывает доминантный тип наследования. Это означает , что одной аномальной копии достаточно, чтобы вызвать заболевание.
Другие 10% случаев врожденной аниридии вызваны мутациями в генах :
-ELP4( данные профессора Giuseppe Damante , директора Института Медицинской Генетики из Италии (г. Удина),
-FOXC1, PITX2, FOXE3 и мутациями в рецепторе ретиноевой кислоты бета RARB (данные исследований группы ученых под руководством Семиной Елены, главы отдела Биологии Развития при медицинском колледже штата Висконсин (США), а также Dr. Nikki Hall из лаборатории проф. David Fitz Patric , которая занимается изучением не связанных с мутациями в гене РАХ6 случаев аниридии (г.Эдинбург, Шотландия) .
Есть несколько типов аниридии в зависимости от типа наследования :
- Семейная аниридия ( аутосомно-доминантная) – это наиболее распространенный тип аниридии. В этом случае вероятность ребенка заболеть 50 % .
- Спорадическая аниридия – этот тип наследования является вторым наиболее распространенным типом. Здесь оба родителя здоровы и не имеют хромосомных дефектов. У ребенка произошло отклонение в гене РАХ6 , которое , вероятно, имело до или вскоре после зачатия . Причина отклонения гена пока неизвестна.
-WAGR синдром – это новый вид спорадической аниридии .Он отличается от распространенной формы тем , что мутация включает ген РАХ6 и некоторые соседние гены в короткой части 11-ой хромосомы. Сейчас известно, что у людей с синдромом WAGR имеется отсутствие генов ( отсутствует часть гена) , оно охватывает области 11р13, которые содержат РАХ6 ген и область неподалеку от 11р13 , которая содержит ген, называемый ген супрессора или ген WT1 . Отсутствие одной WT1 аллели зародышевой линии у этих людей , приводит к высокому риску ( около 45 % ) получения опухоли Вильмса через соматические мутации . При опухоли Вильмса обычно ( 86% больных) поражается только одна почка , у 6% больных опухоль двухсторонняя, 8% больных имеют множественные опухоли, развивающиеся в одной почке.
У детей, больных WAGR, могут быть выявлены, кроме аниридии и опухоли Вильмса, такие аномалии как: пороки мочеполовой системы, умственная отсталость. Цитогенетические исследования показали, что эти больные имеют делецию в коротком плече хромосомы 11, всегда включающую область 11р13. Установлено, что делеция при этом синдроме представляет собой определенное число близлежащих генов, включающих ген аниридии - Рах6, ген-супрессор опухоли Вильмса - WT1, ген энзимной каталазы и др.
Два генетических теста необходимы для проверки синдрома WAGR . Первый называется « анализ кариотипа» , который является одним из основных тестов в изучении хромосом.
Каждый организм характеризуется определенным набором хромосом, который называется кариотипом. Кариотип человека состоит из 46 хромосом – 22 пары аутосом и две половые хромосомы. У женщины это две X хромосомы (кариотип: 46, ХХ), а у мужчин одна Х хромосома, а другая – Y (кариотип: 46, ХY). В каждой хромосоме находятся гены, ответственные за наследственность.
Кариотипирование - диагностическое исследование количества и строения набора хромосом (кариотипа). Кариотипирование крови позволяет исключить возможные генетические проблемы у супругов, поэтому в некоторых странах принято делать этот анализ всем до вступления в брак.
Нормальный женский кариотип показывает XX в 46 хромосоме , а нормальный мужской кариотип XY. Этот стандартный анализ хромосомного материала оценивает и количество, и структуру хромосом с точностью 99,9 % . Анализ хромосом , как правило, делается из анализа крови ( лейкоцитов) , пренатального образца , биопсии кожи и других образцов .
В некоторых случаях этого исследования бывает недостаточно для выдачи заключения о кариотипе, в этих случаях используют молекулярно-цитогенетические методы в частности флуоресцентную гибридизацию (FISH). Метод –" fish " зонд позволяет выявлять более тонкое строение отдельных районов определенных хромосом, быстро исследовать какой либо хромосомный участок в различных тканях (органах). Fish зонд позволяет очень подробно изученить частицы 11 хромосомы, которые связаны с WAGR синдромом. Это новая технология, которая используется для обнаружения мутации в области 11-ой хромосомы, которая содержит ген РАХ6.
Оба теста проводятся на пробе крови .
Сдать генетический тест можно в учреждении Российской Академии Медицинских Наук "Медико-Генетическом Научном Центре РАМН".
-- Гиллеспи синдром - это очень редкий вид аниридии , насчитывающий только 2 % от общего количества случаев. Он передается по наследству по аутосомно-рецессивному типу ; ни у одного из родителей нет внешних признаков аниридии . Совсем недавно ученые выявили причину возникновения данного синдрома - это мутации в генах ITPR1и ACEA2, где последний связан с мультисистемным синдромом дисфункции гладкой мускулатуры .У каждого из детей таких родителей есть шанс заболеть 25 % . Радужка таких детей отсутствует , но имеев дидимые зубчатые границы. Кроме того, здесь присутствует умственная отсталость и мозжечковая атаксия( нарушение координации движений) .
Риск , что аниридия будет у братьев и сестер больного аниридией ребенка зависит от генетического состояния родителей ребенка .
Если у родителей больного ребенка имеется изолированная аниридия или мутация в гене РАХ6, то вероятность заболеть 50 % . Если же у родителей нет таких заболеваний , то шанс заболеть очень низок .
Каждый потомок болеющего изолированной аниридией может унаследовать мутацию гена РАХ6 и развивающуюся аниридию с вероятностью 50 % .
В настоящее время ученые из Канады (Dr. Cheryl Gregory-Evans and Dr.Elizabeth Simpson) , а также из Великобритании и Франции работают над изучением применения генной терапии при аниридии. Эти исследования внушают надежду многим пациентам с аниридией.
http://pfond.cmmt.ubc.ca/aniridia/experts/specialization/gene-therapy/